曹操于赤壁之战失利后，荆州只剩江陵、襄阳一带为曹军占领，孙权与刘备因此决定分治荆州。
由于与刘备相善的刘琦乃荆州刺史刘表长子，因此刘备建议孙权，让刘琦继任荆州刺史。
周瑜听闻此事后，认为刘琦才华平庸，野心不大，安排他做荆州刺史，不过还个人情，感谢他在赤壁开战前的帮忙，事实上整体荆州实权仍属于孙权所有，故不甚反对，将此事交由孙权身边的鲁肃处理，自己依旧领着程普、甘宁、吕蒙等将领，与曹仁、徐晃对峙江陵一带。
赤壁战后，曹操虽然败走北还，但仍派人坚守江陵与襄阳。
为了解除曹操对荆州的威胁，周瑜与孙权商量过，必须赶走江陵的曹军势力，于是在孙权的授意下，周瑜带着数万精兵，与程普、甘宁、吕蒙等围攻江陵。
曹仁扬言要在陆地上活捉周瑜，以报赤壁之仇。
这场恶战打了一年多。
周瑜在和曹仁开战之前，为将士们制定出两个作战原则：一，以消灭曹军的有生力量为主，不在乎一城一地的得失。
不攻坚城，而是设法调动曹仁，在运动中寻找战机歼敌。
二，江东兵少，骑兵更不多，要设法分散敌人，集中优势兵力，在战略上以少胜多，在战术上以多胜少，在战略上被敌人包围，在战术上包围敌人。
周瑜派甘宁占领了江陵的近邻夷陵，引诱曹兵来攻，并在夷陵城下大破曹仁，获战马数百匹，降兵数千人。
在以后的数次战斗中，曹军死伤极多，曹仁不得不弃城撤走，而周瑜也在江陵之战中，被流箭射中。
周瑜为了不影响士气，当场拔掉毒箭，仍然向前冲锋。
那一仗，把曹军杀得尸横遍野，元气大伤，心有余悸，彻底失去了战场的主动权。
攻占了江陵和襄阳，荆州的大门这才关上了。
然而，攻城难，守城更难。
周瑜住进荆州城的第一个晚上，就怎么也睡不着。
就在他在江陵与曹仁恶战之际，刘备向朝廷上表推荐刘琦担任荆州刺史，并趁机攻占了荆州南部的武陵、长沙、桂阳和零陵四个郡。
除了桂阳太守赵范，其他三郡都曾向周瑜和孙权求救过，说刘备犹如一头饥饿而又瘦弱的猛虎，有气无力，若让他吞并荆南四郡，这头猛虎强壮起来，决不会就此罢休，一定会成为江东的大患。
其中的利害关系，周瑜岂能不知，但他再三思虑，还是没有阻拦刘备。
原因很多：一， 打败曹操，刘备也出了力，连个立足之地都没有，于情于理都不合，会使江东在天下人面前失去信誉。
二， 强曹犹在，江东需要刘备这个盟友。
三， 刘备若是被逼得走投无路，很可能会与江东反目成仇，给曹操以可乘之机。
四， 荆南四郡的豪强和百姓，都心向刘备。
刘备能轻取，也容易治理；而江东是取之不易，治理更难。
还有一个最重要的原因：如果刘备在荆州没有立足之地，就可能向周瑜借道入蜀，那就麻烦了。
刘备文有诸葛亮，武有关羽、张飞、赵云，一旦入蜀，刘璋和张鲁迟早会被逐出巴蜀。
刘备若是在巴蜀之地生根，别说江东，就连曹操都无可奈何了。
刘备得了荆南四郡，必会苦心治理，以求生根，一年之内，绝对顾不得入蜀。
到那时，江东早就平定了荆州西北的南郡，掌握了入蜀的通道，挥兵入蜀，易如反掌。
周瑜的这种盘算，只告诉了孙权一人，连对鲁肃都没说。